研究背景
阿尔茨海默病（AD）是一种广泛存在的神经退行性疾病，迫切需要新的方法来预防和治疗。首都医科大学张晨/王伟/刘希成团队在Cell Metabolism（IF=31.373）发表了题“Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer’s disease pathology via suppressing ferroptosis”的文章，该研究通过非靶向代谢组学、RNA测序等技术阐明了一种肠道微生物群-大脑轴机制，确定了由拟杆菌卵形菌触发的调节AD病理的途径，并表明使用单一的肠道微生物、代谢物或小分子化合物可能作为当前AD预防和治疗方法的补充。其中非靶向代谢组、RNA测序检测服务均由诺禾提供。

研究思路

研究结果

在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中发生肠道菌群失衡

本研究探讨了肠道微生物在5xFAD小鼠模型中的作用，特别是对淀粉样蛋白（Ab）沉积和认知功能的影响。使用广谱抗生素（ABX）处理5xFAD小鼠后，肠道细菌丰度显著降低，海马区的Ab斑块减少，且认知功能改善。宏基因组测序显示，5xFAD小鼠中拟杆菌门丰度降低，而厚壁菌门丰度增加，表明微生物群落的变化与AD进展相关。实验进一步发现，梭菌可能抑制拟杆菌定植，导致Ab沉积增加；而拟杆菌处理则显著减少Ab斑块，尤其是拟杆菌卵形菌效果最佳。总之，特定梭菌可能促进AD病理，而拟杆菌具有保护作用，强调了肠道微生物群在阿尔茨海默病中的复杂角色和潜在治疗价值（图1）。

图1 肠道微生物群失调在5xFAD小鼠中的表现分析拟杆菌属在5xFAD小鼠中改善认知缺陷
进一步评估了Bacteroides ovatus在不同阶段阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中的治疗潜力。通过灌胃处理，B. ovatus显著减少了5xFAD小鼠海马区域的淀粉样蛋白（Ab）斑块，并改善了认知功能，比如其在莫里斯水迷宫（MWM）和新物体识别（NOR）测试中的表现。
此外，B. ovatus处理逆转了突触可塑性损伤，改善了长期增强（LTP），并减少了神经炎症中小胶质细胞和星形胶质细胞的增生。电子显微镜观察显示，B. ovatus还改善了髓鞘的超微结构。总体而言，B. ovatus有效缓解了5xFAD小鼠的AD病理，改善了认知表现和神经功能（图2）。

图2 B. ovatus 缓解阿尔茨海默病（AD）的病理学表型分析
微生物诱导的LPC水平恢复有助于改善阿尔茨海默症病理为了研究肠道微生物如何通过产生代谢物调节阿尔茨海默病（AD）小鼠的病理。作者进行了血清的非靶向代谢组学分析，发现5xFAD小鼠与野生型小鼠之间存在显著的代谢差异，尤其是溶血磷脂（如LPC）的水平显著降低。进一步分析显示，拟杆菌丰度与多种溶血磷脂代谢物呈正相关，而与梭状芽孢杆菌丰度呈负相关。Bacteroides ovatus治疗后，5xFAD小鼠的LPC水平得到恢复，表明肠道微生物群可调节代谢物水平。LPC治疗提高了5xFAD小鼠血清和大脑中的LPC水平，显著减少了海马区的Ab斑块负荷，并在不同年龄段的小鼠中都表现出相似效果。此外，LPC治疗改善了小鼠的认知功能，如在NOR、MWM和CFC测试中的表现。LPC还改善了突触可塑性，减少了神经元退化迹象，并降低了胶质细胞增生。LPC导致髓鞘厚度增加，表明LPC治疗抑制了髓鞘退化。总而言之，肠道微生物产生的代谢物（LPC）在缓解阿尔茨海默病小鼠的病理中发挥重要作用（图3）。

图3 血清中代谢组与肠道微生物的丰度关联分析

B.ovatus的PLA2酶将PC水解成LPC
为了探讨磷脂酰胆碱（PC）在阿尔茨海默病（AD）小鼠中的作用。作者进行了PC注射，研究发现尽管高PC摄入与低痴呆风险相关，但腹腔注射PC未能减少5xFAD小鼠中的Ab斑块。联合口服B. ovatus与PC的治疗显著降低了海马区的Ab积累，且B. ovatus的PLA2在PC转化为LPC中起关键作用。通过表达B. ovatus的PLA2，大肠杆菌能有效水解PC并减少5xFAD小鼠的Ab负荷，同时提高了血清中的LPC水平。这表明肠道微生物在调节AD病理方面可能发挥重要作用（图4）。

图4 B. ovatus的PLA2将PC降解为LPC分析

LPC通过受体GPR119调节NRF2-ACSL4轴来减弱铁死亡为探讨LPC对阿尔茨海默病（AD）作用的机制。作者进行了单细胞RNA测序，分析发现LPC处理后，5xFAD小鼠海马中神经元的与AD相关基因表达减少，同时胶质细胞中与铁死亡相关的基因也发生变化。使用铁死亡抑制剂liproxstatin-1（Lip-1）后，5xFAD小鼠的Ab斑块负荷显著减少，学习和记忆功能得到改善，与LPC处理效果相似。LPC和B. ovatus处理降低了5xFAD小鼠的ROS和脂质过氧化水平，恢复了损伤的线粒体结构，而其他形式的细胞死亡如凋亡和自噬未受到改善。这表明LPC的调节作用可能依赖于铁死亡的抑制（图5）。通过RNA测序，作者发现LPC显著下调了ACSL4的表达，ACSL4是铁死亡的重要调节因子。LPC处理后，5xFAD小鼠海马中的PL-PUFAs显著减少，这些脂质与铁死亡敏感性相关。虽然LPC上调了GPX4，但仍能抑制铁死亡，改善AD病理。进一步研究发现LPC的作用依赖于GPR119。Gpr119 KO细胞对LPC处理无反应，而GPR119激动剂APD668同样降低了铁死亡相关的ROS和脂质过氧化水平，并下调了ACSL4表达。进一步分析显示，LPC和APD668通过上调NRF2表达，间接抑制ACSL4。在5xFAD小鼠中，APD668的给药显著减少了Ab沉积，同时提高了NRF2水平并降低了ACSL4表达。这些结果表明，LPC通过GPR119调节NRF2-ACSL4轴来抑制铁死亡，从而改善AD病理，激活GPR119可能成为减轻AD症状的潜在策略（图6）。

图5 LPC 抑制铁死亡分析

图6 LPC通过受体GPR119调控NRF2-ACSL4轴缓解铁死亡

肠道微生物群与临床阿尔茨海默病
为了阐明人类肠道微生物群和LPC水平的变化，作者收集了AD患者和年龄匹配的健康对照者的粪便和血清样本。粪便微生物测序分析发现，在门和属水平上，AD患者粪便样本中拟杆菌门和拟杆菌属的丰度减少，而厚壁菌门和梭菌的丰度在AD患者中略有升高。随后，进行了血清样本的脂质分析。在代谢物层面，AD患者血清中的LPC浓度显著降低（图7）。

图7 在阿尔茨海默病患者中B. ovatus和LPC的表达分析

研究总结

本研究探讨了肠道微生物群在阿尔茨海默病（AD）等神经系统疾病中发挥关键作用。确立了一种依赖于拟杆菌-LPC-GPR119-铁依赖性细胞死亡信号轴的AD调节机制。并进一步证明了LPC的给药不仅改善了Aβ积累，还缓解了突触功能障碍，主要通过调节铁依赖性细胞死亡来实现。GPR119激动剂在治疗2型糖尿病中显示出潜力，它能有效缓解AD症状。研究表明，基于拟杆菌-LPC-GPR119-铁依赖性细胞死亡轴的靶向干预具有治疗AD的潜力。

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参考文献

[1] Zha X, Liu X, Wei M, et al. Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheimer's disease pathology via suppressing ferroptosis. Cell Metab. Published online November 1, 2024. doi:10.1016/j.cmet.2024.10.006