靶向代谢组学-诺禾致源-TMAO神经递质胆汁酸氨基酸短链脂肪酸代谢

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靶向代谢组学

膳食纤维选择性促进肠道细菌减轻2型糖尿病

Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes

研究对象: 人和小鼠的粪便
发表时间: 2018 年3月
发表期刊: Science
影响因子: 41.058

一、研究背景

肠道微生物群是一个复杂的微生物生态系统，与人类保持共生关系对人类健康至关重要。人体宿主为微生物提供不易消化的碳水化合物支持细菌生长，反过来，细菌产生短链脂肪酸（SCFA）为宿主细胞提供能量底物、减轻炎症、调节饱腹感等。发现其中2型糖尿病（T2DM）的发生与短链脂肪酸缺乏相关，在临床试验中，增加摄入不易消化的碳水化合物（膳食纤维）可以改变 T2DM 的疾病表型，但数百种肠道微生物影响 SCFA 的产生，找到针对恢复 SCFA 产生的微生物，能够找到一种治疗 T2DM 的方法。

二、研究策略

取样策略

分析技术

信息分析

T2DM患者随机分为两组
药物+.正常饮食为对照组( U组)
药物+膳食纤维饮食为实验组
(W组)
4组无菌小鼠粪便移植
W-Pre;n =10;
W-Post;n= 10;
U-Pre;n=5;
U-Post;n= 5;
移植14天后, D-葡萄糖灌胃后0.
15.30、 60. 90和120 min后
尾静脉采血。

口服葡萄糖耐量实验(OGTT)
仪器:血糖仪
粪便短链脂肪酸( SCFA )
分析仪器平台: GC-MS
(质谱: Agilent 6890 )
肠道微生物
微生物测序: Ilumina HiSeq 3000

主坐标分析( PCoA) 聚类分析相关性分析 ANOVA分析

三、研究结果

1. T2DM 患者高纤维饮食改变肠道微生物群和葡萄糖稳态
T2DM 指标血红蛋白A1c（HbA1c）水平在两组中均随时间显著下降；从第28天开始，W组减幅更大（图1A），干预结束后W组血糖控制（HbA1c<7%）受试者数目显著高于U组（图1B）。空腹、餐后血糖变化趋势相同，W组血糖在第28天达到最低（图1C-D）。临床数据表明，增加可发酵的碳水化合物供应能够改善 T2DM 患者的临床代谢。为进一步确定血糖与高纤维饮食及肠道微生物之间的关系，将受试者干预前后的肠道微生物移植到无菌小鼠。W-Post 组血糖水平最低（图1E），基因丰度高于U组（图1F），证明肠道微生物群在膳食纤维调节对 T2DM 患者葡萄糖稳态有一定的改善作用。图1 T2DM患者高纤维饮食改变肠道微生物群和葡萄糖稳态
2. 高纤维饮食改变 T2DM 患者肠道细菌的碳水化合物发酵
肠道微生物宏基因组学，共鉴定到192,236个碳水化合物活性酶编码基因，315个 CAZy家族。发现干预前后所有样本显著分离（图2A），纤维饮食对碳水化合物代谢有一定的干预能力。W和U组中乙酸产生途径明显富集（图2B），W组丁酸显著富集（图 2C），与粪便 SCFA 含量基本一致（图2D、E），编码其它 SCFAs 产生途径的基因没有改变或显著减少。两组在第28天粪便 pH 值均有显著下降（图2F）。pH 值的变化表明 SCFA 产生增加，酸化诱导胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和多肽 YY 激素（PYY）增加（图2G），从而改善葡萄糖稳态。图2 高纤维饮食改变T2DM患者肠道细菌的碳水化合物发酵
3. 高纤维素膳食促进 SCFA 产生
为研究携带产生 SCFA 基因的细菌，收集154个细菌基因组，并对普雷维特肠道菌基因组进行注释，注释到141个基因组能够产生 SCFA。其中在第28天15种阳性反应菌株达到高峰（图3A），与图1中血糖稳态模式相同。在W组中，15种阳性反应菌株均携带乙酸生成基因，其中5种同时具有丁酸生成能力（图3B）。在U组中只有3种乙酸生成菌增加（图3C），基因数据与乙酸产生途径富集及粪便中乙酸含量增加趋势一致。图3 高膳食纤维促进SCFA产生
4. T2DM 患者中产生 SCFA 的活性菌与代谢结果相关
微生物与宿主疾病表型之间的关系： W组 Lachnospiraceae 细菌 CAG 0409 与13项临床指标呈负相关，与U组无相关性（图4A）。接种 B. pseudocatenulatum 菌株 C95 显著降低高脂饮食所致肥胖小鼠的体重、脂肪、空腹血糖（图4B）。W组ASP（SCFA生产者）指数较高，反映了较好的临床结果，W组和U组为相似的时间轨迹(图4C)；也就是说，HbA1c 在干预过程中从基线上升到第28天稳定，当基线数据点和干预结束时，ASP 指数与 HbA1c 呈负相关（图4D）。这些发现证实了这组 ASP 在 T2DM 中重要的生理学作用，ASP 指数在第28天达到平台期，早期时间点（第28天）可以为后期（第84天）的治疗结果提供信息。图4 T2DM 患者中产生 SCFA 的活性菌与代谢结果相关

研究结论

在这项研究中，确定了一组产生乙酸和丁酸的细菌菌株，高纤维促进 SCFA 产生，部分通过增加胰高血糖素样肽-1改善血红蛋白 A1c 水平，减少有害代谢物（吲哚和硫化氢）产生。

参考文献

Zhao L, Zhang F, Ding X, et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes[J]. Science, 2018, 359(6380):1151-1156.