外泌体（30-150 nm）和微囊泡（50-1,000 nm）统称为小细胞外囊泡(Small Extracellular Vesicles，sEV)。sEV 作为胞间通讯的重要传递者在糖尿病研究方面是否起着重要的作用？其传递的分子是否会影响心肌缺血/再灌注损伤？以及这些分子间有何相互作用？

2020年由 Thomas Jefferson University、四川大学华西医院、Temple University 联合在 Circulation（IF 23.603）上发表的 “Small Extracellular Microvesicles Mediated Pathological Communications between Dysfunctional Adipocytes and Cardiomyocytes as a Novel Mechanisms Exacerbating Ischemia/Reperfusion Injury in Diabetic Mice” 文章给出了详细的答案。整个科学研究中，诺禾致源（Novogene）有幸参与了 sEV 富集提取后的 miRNA 测序分析，助力糖尿病心肌缺血/再灌注损伤新机制的挖掘！接下来，请跟随小编一起来剖析这篇高分文章的研究思路吧～

文章解析

What is new?小细胞外囊泡介导功能障碍脂肪组织与?脏间的病理交流，加重肥胖/糖尿病患者的缺?性?脏损伤；R-130b-3p 是介导糖尿病脂肪细胞 sEV 促凋亡作用的最重要分子；AMPK 可作为 miR-130b-3p 的一个新的靶点，揭示了糖尿病抑制 AMPK 表达并干扰细胞代谢的新机制。

背景

加重糖尿病心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤的机制尚未明确，研究表明脂肪细胞功能障碍可导致远端器官损伤，然而功能失调的脂肪细胞与 MI/R 损伤增加的相关分子机制仍不清楚。该研究试图阐明 sEV 是否以及如何介导糖尿病脂肪细胞和心肌细胞之间的病理联系，从而加重 MI/R 损伤。研究思路

研究结果

1. 明确糖尿病脂肪细胞源性 sEV 作用：加重非糖尿病小鼠的 MI / R 损伤

心肌内注射糖尿病血清 sEV 的非糖尿病性小鼠心功能恢复较差、梗塞面积加大、心肌细胞凋亡更多，表明 MI / R 损伤显著加重；同样，心肌内或全身给予糖尿病脂肪细胞 sEV 或 HG / HL 处理的非糖尿病脂肪细胞 sEV 会显著加重 MI /R 损伤。此外，糖尿病附睾脂肪移植显着增加了非糖尿病小鼠的 MI / R 损伤，而 sEV 生物发生抑制剂的给药显着减轻了糖尿病小鼠的 MI / R 损伤。

图1 肥胖/糖尿病小鼠脂肪细胞 sEV 对 MI / R 损伤的影响

2. 筛选 sEV 内介导毒性的分子：miR-130b-3p

机理研究发现，miR-130b-3p 是糖尿病血清 sEV、糖尿病脂肪细胞 sEV 和 HG / HL 处理的非糖尿病脂肪细胞 sEV 中显着增加的常见分子。在接受糖尿病 sEV 注射治疗的糖尿病和非糖尿病小鼠心脏中，成熟（而非原发性）miR-130b-3p 的表达量显著升高。心肌内注射 miR-130b-3p 模拟物可显著加重非糖尿病小鼠的 MI / R 损伤，而 miR-130b-3p 抑制剂可显着减轻糖尿病小鼠的 MI / R 损伤。

图2 HFD 脂肪细胞 sEV 中 miR-130b-3p 增高

3. 通路机制探索：AMPKα2 作为 miR-130b-3p 的靶标逆转其引起的凋亡

靶基因预测与通路分析确定 AMPKα1/α2，Birc6 和 Ucp3 是 miR-130b-3p 的直接下游靶标。这些分子（特别是 AMPKα2）的过度表达逆转了 miR-130b-3p 诱导的促凋亡/心脏有害作用。

图3 miR-130b-3p 可降低 AMPKα 及下游分子的表达

4. 2型糖尿病患者的 sEV 促进心肌细胞死亡，而 miR-130b-3p 抑制剂可减弱该作用

来自2型糖尿病患者的血浆 sEV 中 miR-130b-3p 水平显着增加，糖尿病患者 sEV 孵育心肌细胞会严重加剧缺血性损伤，而 miR-130b-3p 抑制剂可减弱这种作用。

图4 糖尿病患者血浆 sEV 可促进 SI / R（ simulated ischemia/reoxygenation）诱导 NRVM 细胞凋亡

文章结论

该研究首次证明 miR-130b-3p 在功能异常的脂肪细胞衍生的 sEV 中的富集，以及对心肌细胞中多种抗凋亡/心脏保护分子的抑制作用是加剧糖尿病心脏 MI / R 损伤的新机制。靶向功能障碍的脂肪细胞和心肌细胞之间的 miR-130b-3p 介导的病理学交流可能是减轻糖尿病促进 MI / R 损伤的新策略。

参考文献：

[1] Gan L, Xie D, Liu J, et al. Small Extracellular Microvesicles Mediated Pathological Communications Between Dysfunctional Adipocytes and Cardiomyocytes as a Novel Mechanism Exacerbating Ischemia/Reperfusion Injury in Diabetic Mice[J]. Circulation. 2020. Mar24;14112(12)doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.042640.<.span>