全基因组测序（二代/三代/多组学）-经典案例-诺禾致源

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全基因组测序

二代测序方案

肌动蛋白功能丧失变异与早发性心房颤动之间的关联

Association between titin loss-of-function variants and early-onset atrial fibrillation^[1]

期刊：JAMA
影响因子：51.273
发表单位：The Broad Institute of MIT and Harvard, US
发表时间：2018.12

研究背景

心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）是最常见的持续性心律失常。发病率随年龄增长而增加，75岁人群患病率约为10%，全年龄段人群患病率约为1%。发生房颤时，心房会丧失收缩功能，血液在心房内瘀滞从而形成血栓，易造成脑梗塞、心力衰竭、脑卒中等严重后果，但病因仍未完全了解。
在较为年轻（＜66岁）的AF患者中，遗传性因素往往在致病因素中占据了更为主导的地位，因此在早发性 AF 患者中进行了大规模、深度覆盖的全基因组测序。

研究方法及思路

样本选择

测序平台

平均深度

18526个个体样本进行全基因测序，样本质控后最终生育7740个样本（Case:2781;Control:4959）

HiSeq X

37.8 X

研究结果

对7740个病例对照样本进行了全基因组测序，共检测出超过9800万个突变。在这些突变中，选择次等位基因频率（MAF）≥1% 的8248975个常见突变进行case-control样本的关联分析。结果显示，在全基因组范围内，共发现了7个基因座内的突变与早发性AF呈现显著相关，其中有6个为已报道的基因座，包括PITX2、PRRX1、NEURL1、ZFHX3、KCNN3、SOX5，还有一个为新发现的NAV2。

NAV2中关联性最强的变体 rs2625322 位于neuron navigator 2基因的内含子中（MAF= 21.3％；OR，1.32；95％CI，1.21~1.44；P=1.46×10 ^-8 ）

在NAV2基因座中，根据之前报道的25个关联位点进行了LOF突变（loss of function，功能缺失性突变）鉴定，结果显示肌节蛋白的编码基因 TTN 的罕见变异与 AF 有关。

在去除了705个发生 AF 前已经发生过心力衰竭的 Cases 后，在剩余的2047例 AF 患者中，有44例在 TTN 中存在至少一种罕见的LOF 突变，频率为2.1%，而对照组中仅为1.1%（CI，1.04~2.97；P = 3.42×10^-2 ）

对 AF 的发病年龄段以及 AF 患者携带 TTN 的 LOF 突变率进行统计，发现 TTN LOF 突变的增加与 AF 患病年龄呈现负相关，也是就说 TTN LOF 突变会导致个体更早地患上 AF。

研究结论

Titin 是人体中最大的蛋白质，对正常心肌功能至关重要。该研究发现了 TTN 中的 LOF 突变与早发性 AF 之间存在关联，为今后的 AF 发病机制研究打开了新的思路。

参考文献

Choi S H, Weng L C, Roselli C, et al. Association Between Titin Loss-of-Function Variants and Early-Onset AtrialFibrillation[J]. JAMA, 2018, 320(22): 2354-2364.

追踪肺腺癌突变历史中的癌基因重排

Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma

期刊：Cell
影响因子：36.216
发表单位：Graduate School of Medical Science and Engineering, Korea Advanced Institute of Science and Technology
发表时间：2019年5月

研究背景

肺腺癌（LADC）是最常见的肺癌类型，是全世界癌症相关死亡的主要原因。大部分 LADCs 归因于慢性吸烟，但是大约25%的肺癌发生在没有吸烟的人身上。先前报道指出非吸烟者的 LADCs 因经常发生基因突变而激活多种癌基因，并证实这些癌基因的改变存在致瘤活性。然而，产生这些致癌变化的突变过程及其获取的时间尚未完全确定。

研究方法及思路

取材

测序

分析

138例LADC样本、49例新测字病例和89例公开病例

WGS(nomal32xtumour42x)对纯度< 0.2的样本进行额外的WGS将测字深度增加至70x

1.比对到参考基因组GRCh37，通过分析突变持征类型，将LADC患者分成吸烟致癌相关特征的S4-high和S4-low两组；
2.为确定不同类型LADCs驱动癌基因的形成，进行融合基因检测；
3.采用点突变和融合与拷贝数之间的时间关系及肿瘤的纯度倍性分析，检测LADCS突变史中早期致癌驱动因子的发生时间
4.LADCs克降结构分析和驱动基因预测证明，从早期克降到亚克降事件中产生了次级驱动。

研究结果

1. LADC 中的驱动融合癌基因由复杂的基因组重排产生，这些重排通常是拷贝数均衡的。不同类型的复杂重排是 LADCs 中形成驱动融合癌基因的基础，尽管模式不同，但它们通常涉及多个体细胞 DNA 双链的同时断裂。
2. 携带初始驱动突变或融合的细胞在发病前可以长时间保持静止，这也意味着次级驱动因子对于 LADCs 的发展是必要的。
3. 复杂重排建立添加经典的融合和点突变通常在患者青少年时期就出现了，在临床诊断前潜伏时间很长。
4. 在不吸烟者中，癌的发生是由激活癌基因和附加的驱动因素引起的。在 TP53突变的 LADCs 中 SETD2 失活与融合癌基因合作，导致 LADCs 的发生。

研究结论

研究突出了由内源性突变过程驱动的 LADC 的发生。在非吸烟的 LADC 中基因组重排与吸烟相关的突变特征无关。突变时间的分析表明，经典癌基因的融合和点突变通常是在生命的早期阶段发生的。

参考文献

Lee J K K, Park S, Park H, et al. Tracing Oncogene Rearrangements in the Mutational History of Lung Adenocarcinoma[J]. Cell, 2019.