骨骼肌是人体运动与代谢调控的核心器官。依据代谢类型与肌球蛋白重链（MHC）亚型表达水平，肌纤维可分为四型：慢速氧化型（Type I）、快速氧化型（Type IIa）、快速糖酵解型（Type IIb）以及中间型（Type IIx）。其中，CSRP3基因编码肌肉LIM蛋白（MLP），属半胱氨酸富集蛋白家族，在心肌与骨骼肌中高度表达，但其在骨骼肌代谢调控与运动适应性中的作用，还未被阐明。

2026年3月，西北农林科技大学动物科技学院史新娥教授团队在代谢领域权威期刊Metabolism（IF=14.1）发表了题为“CSRP3 promotes skeletal muscle remodeling toward aerobic metabolism and enhances exercise endurance through increasing LDHD activity”的文章。该研究首次揭示了半胱氨酸-甘氨酸富集蛋白3（CSRP3）通过与D-乳酸脱氢酶（LDHD）的特异性互作，驱动骨骼肌线粒体能量代谢重编程与纤维类型有氧重塑的完整分子机制。其中，TCA循环与氧化磷酸化代谢物的精准定量由诺禾致源提供。

整体研究内容

本研究揭示了CSRP3调控肌纤维的机制：CSRP3通过与LDHD结合，从而增强LDHD的活性，促进线粒体生物合成和氧化磷酸化，进而增加慢缩肌纤维（慢肌纤维）的产生。

研究结果

1.CSRP3主要在氧化型肌纤维中表达

研究者整合分析了多种骨骼肌模型的转录组数据集。结果显示，CSRP3在氧化型肌纤维中特异性高表达，且其表达水平在有氧运动训练后显著上调，而在抗阻训练后呈下降趋势。单细胞RNA-seq数据进一步证实，CSRP3在人骨骼肌组织的氧化型纤维群中高表达。这些发现表明CSRP3与骨骼肌的有氧代谢密切相关。

图1 CSRP3表达情况

2.CSRP3促进氧化型肌纤维生成，敲低后运动耐力显著下降

CSRP3过表达显著促进了慢速氧化型肌球蛋白重链（MyHC-slow）的表达。在体内实验中，研究者通过shRNA在小鼠后肢骨骼肌中敲低CSRP3，结果发现：（1）运动耐力显著受损；（2）氧化型纤维比例下降；（3）系统代谢紊乱。这些结果表明敲低CSRP3后，机体对葡萄糖氧化的依赖性减弱。

图2 敲低CSRP3小鼠的肌肉重量、运动表现、葡萄糖耐量、代谢笼实验以及肌纤维特征

3.CSRP3通过结合LDHD，增强D-乳酸代谢

Co-IP实验证实CSRP3与D-乳酸脱氢酶（LDHD）存在蛋白互作。过表达CSRP3显著增强LDHD酶活性，降低细胞内和培养基中D-乳酸的积累。体外实验进一步证实，梯度浓度的CSRP3重组蛋白能够以剂量依赖的方式增强LDHD催化D-乳酸生成丙酮酸和NADH的效率。这些结果表明CSRP3通过直接增强LDHD活性，为线粒体有氧代谢提供了关键的底物驱动力。

图3 CSRP3结合LDHD对肌管类型转换及线粒体代谢相关通路的影响

4.CSRP3促进线粒体生物发生、融合与氧化磷酸化

该研究揭示了CSRP3对线粒体功能的全面调控：CSRP3敲低导致线粒体DNA拷贝数和PGC-1α表达显著降低，线粒体数量减少；CSRP3促进线粒体融合（上调MFN1、MFN2、OPA1），有利于提升生物能学效率；CSRP3敲低导致线粒体膜电位（ΔΨm）崩溃，ATP/ADP比值和NAD?/NADH比值显著下降，OXPHOS复合物蛋白水平（Complex V-ATP5A、Complex II-SDHB等）全面下调。这些结果表明，CSRP3多方位的促进线粒体的生物学功能。

图4 CSRP3促进线粒体生物合成和融合

小编总结

该研究在CSRP3敲低小鼠的腓肠肌中利用了中心碳靶向代谢组学技术，揭示了CSRP3敲低后骨骼肌中显著的代谢紊乱：TCA循环底物堆积（GDP、丙酮酸和琥珀酸水平显著升高），TCA循环产物耗竭（苹果酸、ATP和腺苷-5'-二磷酸水平显著降低），电子传递链载体减少（硫胺素焦磷酸和D-甘油醛-3-磷酸水平下降），线粒体DNA复制相关代谢物匮乏（GDP、GMP、dGDP、TMP和DTMP含量显著减少）。

这一组学证据链将CSRP3-LDHD轴驱动的线粒体代谢重编程与肌纤维类型转换紧密联系在一起，描绘了一条从分子互作到表型输出的完整调控链路：CSRP3通过直接结合LDHD→增强LDHD酶活性→促进D-乳酸向丙酮酸的代谢转化→丙酮酸进入线粒体生成乙酰辅酶A→驱动TCA循环活→提升OXPHOS效率和ATP产出→促进线粒体生物发生与融合→推动骨骼肌纤维向氧化型转化→最终增强运动耐力。

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参考文献：

Jiang X, Wang Z, Li R, et al. CSRP3 promotes skeletal muscle remodeling toward aerobic metabolism and enhances exercise endurance through increasing LDHD activity. Metabolism, 2026; 179: 156577.