原发性中枢神经系统淋巴瘤病情进展快，又缺少可靠的无创检测指标，早期诊断难度很大。该研究旨在寻找可用于该病检测的体液标志物，重点关注原发性玻璃体视网膜淋巴瘤—— 这类亚型诊断尤为棘手，因为眼玻璃体内的淋巴瘤细胞数量少、且极易受损。

2026年3月，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、复旦大学附属华山医院、复旦大学附属上海市徐汇区中心医院在ClinicalChemistry上发表题目为“Tumor-Derived HAVCR1 As a Reliable Fluid Biomarker for the Diagnosis of CNS Lymphoma”的研究论文。通过采用回顾性队列（病例组 199 例、对照组 179 例），同时结合大型医院人群（100526 人）和普通社区人群（515326 人）开展巢式病例对照研究。先借助 Olink Reveal 1034、Explore 3072 两大蛋白检测平台完成蛋白筛选，再通过酶联免疫吸附实验（ELISA）做结果验证。揭示HAVCR1 是肿瘤自身产生且可通过体液检测的标志物，对原发性中枢神经系统淋巴瘤和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤诊断效果优异，能为疾病早期筛查、长期病情监测提供微创的检测方案。其中Olink Reveal检测服务由诺禾致源提供。

图1 试验设计

图2 研究流程

研究结果

1.蛋白组学分析发现：HAVCR1 可作为原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）的候选检测指标

基于 Olink 平台的蛋白组学分析，本研究旨在探索 PVRL 的微创体液生物标志物。初筛队列的 PCA 分析显示，房水与玻璃体样本的蛋白特征可清晰区分 PVRL、葡萄膜炎及健康人群，前两个主成分分别解释了 55.64% 和 77.69% 的变异。在 1000 余种检测蛋白中，HAVCR1 是唯一在所有对比中均稳定显著上调的指标。PVRL 患者房水与玻璃体中的 HAVCR1 水平显著高于健康及葡萄膜炎对照组（P<0.05），ROC 分析显示其诊断性能优异，房水 AUC 为 0.916，玻璃体 AUC 为 0.938，两者无统计学差异。鉴于房水取样创伤更小，后续验证将聚焦于房水 HAVCR1 的诊断价值。

图3 初筛队列中筛选潜在的生物标志物

2.独立验证试验证实 HAVCR1 诊断效果稳定可靠

本次独立验证进一步证实了 HAVCR1 用于原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）诊断的可靠性。第一验证队列结果显示，房水样本可有效区分患者、葡萄膜炎患者与健康人群，HAVCR1 指标在患者体内显著升高，诊断 AUC 达 0.997，灵敏度和特异度表现优异；且同一患者房水与玻璃体的检测数值高度相关，证明结果稳定可重复。针对早期、无症状患者的第二验证队列中，该指标依旧保持高诊断准确度，AUC 为 0.948。研究同时对比了传统炎症细胞因子，发现白介素相关指标整体诊断能力偏弱，难以区分 PVRL 与葡萄膜炎。相较之下，HAVCR1 在多组队列中均展现出远超传统指标的诊断效果，检测方式微创、结果稳定，是适用于 PVRL 早期筛查、具备较高临床应用价值的优质标志物。

图4  HAVCR1 诊断效能的独立队列验证

3.HAVCR1 可通过多种体液、跨病种检测中枢神经系统淋巴瘤

本研究验证了HAVCR1在中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）检测中的通用价值。研究者通过蛋白组学检测分析患者脑脊液样本，发现PCNSL患者脑脊液的HAVCR1水平较神经系统疾病对照患者显著升高，诊断AUC高达0.999，具备极高的灵敏度与特异度。后续ELISA独立验证队列也印证了该结果，诊断AUC达0.969。与临床传统的白介素类标志物相比，IL-10、IL-6等指标诊断效能有限，灵敏度较低，且难以区分淋巴瘤与炎症性神经疾病。而HAVCR1诊断性能显著更优，可作为脑脊液中诊断PCNSL的高效、稳定的新型生物标志物。

图5  PCNSL 队列中 HAVCR1 指标验证

4.治疗起效后 HAVCR1 水平随之下降

研究对治疗后完全缓解的患者开展动态监测，结果显示 PVRL 患者房水、PCNSL 患者脑脊液中的 HAVCR1 水平均显著下降。而病情部分缓解或稳定的患者，该指标仍处于高位。这表明 HAVCR1 的数值变化可反映肿瘤负荷与治疗效果，适用于病情和疗效监测。

图6  PVRL 与 PCNSL 患者治疗前后 HAVCR1 水平的动态变化

5.HAVCR1 的细胞来源与组织病理学验证

本研究通过单细胞核 RNA 测序与免疫组化验证 HAVCR1 的细胞来源。结果显示该蛋白主要在恶性 B 细胞中表达，正常细胞、免疫细胞表达极低。淋巴瘤组织与细胞株检测也印证了这一结论，证明 HAVCR1 是肿瘤细胞特异性表达的标志物。

图7  HAVCR1 的细胞定位分析

小编总结

该研究证实 HAVCR1 是可靠的体液标志物，经多队列、多样本验证，诊断效果远优于传统细胞因子检测，还可动态反映治疗效果，能同时用于疾病诊断与病情监测。该结论为其临床转化应用提供支撑，可助力这类恶性淋巴瘤的早期发现与规范化诊疗。

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参考文献：

Li S, Cao J, Ren J, Chen K, Wu J, Li Y, Song Y, Li C, Cao W, Guan M. Tumor - Derived HAVCR1 As a Reliable Fluid Biomarker for the Diagnosis of CNS Lymphoma. Clinical Chemistry. 2026 May 21:hvag036. doi: 10.1093/clinchem/hvag036.