1909年，首次提出脑内存在"催眠物质"；1967年Pappenheimer将剥夺睡眠的山羊脑脊液注入大鼠发现可显著促进睡眠，提示存在体液性睡眠调控因子。然而，觉醒期活跃的单胺能神经元（NE、5-HT、DA神经元）是否在行使神经调质功能之外，还分泌一种"副产品"式的促眠信号？这一问题在神经科学领域一直未被阐明。

2026年6月，中国科学院神经科学研究所、复旦大学与陆军军医大学研究团队合作在Nature Neuroscience（IF=20.3）发表了题为“Tryptamine from wake-active monoaminergic neurons regulates sleep homeostasis”的文章。该研究利用神经递质靶向代谢组等关键技术，首次揭示了色胺（TrpA）作为内源性睡眠稳态信号分子的完整机制链，为失眠治疗开辟全新路径。其中，TrpA等神经递质的精准定量与单细胞测序服务由诺禾致源提供。

整体研究内容

本研究发现，TrpA与G蛋白偶联受体139（GPR139）结合，增强下丘脑视前区神经元的兴奋性，从而促进睡眠。TrpA–GPR139信号传导对于稳态睡眠是必需的，而小分子GPR139激动剂可延长睡眠并改善睡眠质量。综上，本研究揭示了TrpA作为睡眠稳态相关信号，以及GPR139作为对抗其紊乱的可成药靶点。

研究结果

1.色胺是脑脊液中跟踪睡眠压力的内源性促眠物质

通过神经递质靶向代谢组发现TrpA的升高幅度最为显著。进一步对小鼠不同时间点的脑脊液（CSF） TrpA进行连续监测。结果显示：TrpA在觉醒期持续升高，在睡眠期逐渐消散。研究者在昼行性的巴马小型猪CSF中重复实验，猪的TrpA在活动期积累、睡眠期下降，与小鼠一致，提示该机制可能延伸至人类。

图1 色胺是存在于脑脊液中、反映并调节睡眠稳态压力的一种物质

2.觉醒期单胺能神经元活动依赖性释放TrpA

TrpA源自色氨酸经芳香L-氨基酸脱羧酶（AADC）的脱羧反应。为实现TrpA的实时在体监测，研究者开发了新型基因编码的TrpA比率型荧光传感器。将传感器通过AAV递送分别表达于蓝斑神经元、中缝背核神经元及腹侧被盖区神经元，结合光纤光度记录：三个核团的轴突区均出现觉醒期富集的信号下降。当用破伤风毒素轻链（TeLC）阻断突触释放后，下降几乎完全消失，证明该信号特异反映TrpA的释放活动。

图2 在清醒状态下，单胺能神经元会释放色胺

3.单胺能核团TrpA产生是稳态睡眠反弹所必需

研究显示：睡眠剥夺（SD）后小鼠会出现睡眠反弹，给予AADC抑制剂NSD1015可阻断反弹；输注TrpA则能逆转该阻断效应，恢复NREM反弹。通过向LC、DR、VTA、TMN等核团局部输注NSD1015，发现LC和DR的局部抑制可显著削弱睡眠反弹。以上结果证明：LC和DR来源的TrpA是介导稳态睡眠反弹的关键信号。

图3 单胺能核团产生色胺，这对于稳态睡眠反弹的发生至关重要

4.POA区GPR139介导TrpA的促眠效应

输注TrpA后，发现下丘脑视前区（POA）激活最为显著。单细胞RNA测序显示，Gpr139基因排名第一。TrpA–GPR139通过Gq/11通路抑制GIRK钾通道，提升POA^Gpr139神经元兴奋性。POA埋管给药实验中，TrpA显著升高NREM占比、降低Wake占比，且该效应可被Gq抑制剂FR900359阻断、被GIRK激活剂ML297增强，REM不受影响。

图4 位于视前区（POA）的GPR139是色胺的受体

5.TrpA提升POA^Gpr139神经元的兴奋性以编码睡眠压力

研究构建了Gpr139-Cre小鼠，在POA特异标记Gpr139神经元进行膜片钳记录：POA^Gpr139神经元睡眠剥夺后其兴奋性增强。在体GCaMP6s光纤光度记录显示：POA^Gpr139神经元在NREM期高度活跃；NREM时长越长、向觉醒转换时钙信号下降幅度越大；觉醒时长越长、向NREM转换时钙信号上升幅度越大——其活性差异直接编码睡眠压力的动态衰减。

图5 色胺调节POA^Gpr139神经元兴奋性，并编码睡眠压力

6.GPR139信号控制睡眠稳态及药物靶点验证

本研究在POA条件性敲除Gpr139：输注TrpA对POA Gpr139 KO小鼠不再产生促眠效应；睡眠剥夺后KO小鼠无法形成NREM反弹。GPR139小分子激动剂JNJ-63533054（JNJ）和TAK-041均可穿越血脑屏障，腹腔给药后野生型小鼠NREM占比、NREM发作时长、δ功率均显著升高；而POA Gpr139 KO小鼠对两药均无响应，提示靶向TrpA–GPR139信号通路有望成为失眠治疗的新策略。

图6 GPR139介导的信号传导对稳态睡眠起调控作用

小编总结

该研究利用神经递质靶向代谢组等技术，实现三项突破：

01 首次锁定 TrpA 这一特异性连接"觉醒活动"与"睡眠压力"的物质信号；

02 借助自研 TrpA 传感器揭示单胺能系统"双面手"的功能新维度；

03 确立 GPR139 为可药性靶点。

未来围绕TrpA合成代谢的脑区异质性、不同脑状态下的释放动力学以及人类GPR139激动剂的安全性与疗效，将是该领域从基础走向临床的关键一步。

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参考文献：

Cao H, Wang K, Zhao J, et al. Tryptamine from wake-active monoaminergic neurons regulates sleep homeostasis. Nature Neuroscience, 2026.29(8):1942-1953.