随着社会发展，越来越多女性选择推迟生育年龄。然而，高龄妊娠背后的风险却不容忽视——胎儿宫内生长受限、早产、子痫前期……这些并发症的背后，都有一个共同的"元凶"：胎盘提前衰老。

胎盘，这个仅仅存在十个月的临时器官，却是胎儿与母体之间的"生命桥梁"。它负责输送营养、交换气体、分泌激素，还承担着免疫防御的重任。一旦胎盘提前衰老，胎儿的"补给线"就会出问题。

但胎盘为什么会提前衰老？有没有办法延缓甚至逆转？

最近，四川农业大学吴德教授、李明洲教授团队联合南昌大学等单位，在国际顶级期刊 Nature Communications 上发表了一项重磅研究，研究利用单细胞测序、空间转录组测序技术等首次系统揭示了高龄产妇胎盘衰老的免疫代谢机制，并找到了潜在的治疗靶点。本研究中Visium HD空间转录组、Xenium原位基因表达技术服务由诺禾致源提供

1.胎盘衰老的"密码"：NAD?分子在悄悄流失

NAD?是细胞能量代谢的核心分子，被称为细胞的"能量货币"。它不仅参与能量产生，还是DNA修复、细胞衰老等重要过程的关键底物。

大量研究已经证实：随着年龄增长，人体多种组织中的NAD?水平会逐渐下降。这也是为什么NAD?前体（如NMN、NR）成为抗衰老领域的热门成分。

但在生殖领域，NAD?与胎盘衰老的关系却一直不清楚。

研究团队首先比较了年轻产妇和高龄产妇的胎盘代谢组。他们收集了26例足月胎盘样本——13例来自20-25岁的年轻产妇，13例来自35-44岁的高龄产妇。通过非靶向代谢组学分析，检测了869种代谢物。高龄产妇胎盘中，NAD?生物合成通路的三个关键分子——NAD?、NADH、NADP?——全部显著降低！更重要的是，胎盘NAD?水平与胎儿出生体重呈显著正相关。也就是说，胎盘NAD?越低，宝宝出生体重越轻。

这意味着：NAD?的流失，可能正是高龄产妇胎盘功能下降、胎儿生长受限的关键原因。

为了确认这不是人类独有的现象，研究团队又在小鼠和猪中进行了验证。结果一致：高龄小鼠和高龄母猪的胎盘同样出现NAD?显著下降，同时伴随活胎数减少、妊娠丢失率升高、胎儿体重降低。

跨越人、鼠、猪三个物种，胎盘NAD?下降是一个保守的衰老标志。这说明这个机制具有普遍性，也为后续的动物实验研究奠定了基础。

2.谁在"偷"走NAD?？一群CD38?巨噬细胞

找到了NAD?下降这个现象，下一个问题自然是：为什么NAD?会下降？

NAD?的稳态由"合成"和"消耗"两方面平衡。研究团队检测了胎盘中4种NAD?合成酶和8种消耗酶的表达，发现：合成酶没变化，但消耗酶显著升高，衰老胎盘中4种NAD?消耗酶（Cd38、Parp2、Sirt3和Sirt5）的表达显著增加

研究团队利用单细胞测序技术，对小鼠胎盘的52,362个细胞进行分析，鉴定出15种主要细胞类型。结果发现：高龄胎盘中，蜕膜基质细胞（DSCs）的比例从年轻组的44.8%骤降到23.9%，而巨噬细胞的比例从7.7%飙升到17.1%，更关键的是，CD38的表达主要集中在巨噬细胞中。高龄产妇胎盘里，CD38阳性的巨噬细胞数量显著增加。

为了在空间上确认这一点，研究团队又使用了Visium HD高分辨率空间转录组技术，在组织原位上"看到"了细胞的分布。结果显示：在胎盘的蜕膜基底层（母体和胎儿交界的关键区域），巨噬细胞和蜕膜基质细胞（DSCs)在空间上紧密相邻。而且，离巨噬细胞越近的蜕膜基质细胞，其NAD?代谢基因活性越低，衰老和炎症信号越强。Xenium平台空间转录数据验证了这些发现。配体-受体相互作用分析进一步支持了这一模式，表明衰老胎盘中DSC和巨噬细胞spots之间的通讯增强。

为了验证这个假说，研究团队做了一系列实验：

① 用氯膦酸二钠脂质体选择性耗竭巨噬细胞——胎盘CD38下降，NAD?恢复！

② 用CD38抑制剂78c处理——NAD?水平回升，炎症减轻！

③ 构建巨噬细胞特异性CD38敲除小鼠——胎盘NAD?显著高于野生型！

三个独立实验，从不同角度共同证实：巨噬细胞来源的CD38，就是胎盘NAD?耗竭的"罪魁祸首"。

为了直接证明巨噬细胞 CD38 就是 "罪魁祸首"，研究团队构建了巨噬细胞特异性 CD38 敲除小鼠（Cd38^Lyz2）。结果令人振奋：高龄小鼠的窝仔数增加、胎儿体重回升、雌激素和孕激素水平恢复正常，胎盘衰老和迷路区（Lz）萎缩也得到显著挽救。

借助 Visium HD和 Xenium 原位平台，研究人员在组织原位上 验证了三个关键事实：

血管状态恢复：高龄野生型小鼠胎盘胎儿侧出现大片白色斑块、血管化严重不足；而 CD38 敲除小鼠的 Lz 区造血基因程序和内皮标志物表达恢复到接近年轻水平

炎症减退：空间图谱显示，高龄野生型胎盘中，越是靠近巨噬细胞的蜕膜基质细胞（DSCs），其 SASP 衰老和炎症基因活性评分越高；而 CD38 敲除后，这种 "近墨者黑" 的效应显著减弱。

共定位状态解除：空间邻域富集和共定位分析量化证实，CD38 敲除后，巨噬细胞与 DSCs 在空间上的聚集程度和相互作用强度双双下降

3.恶性循环：炎症-衰老-CD38的前馈环路

那么，为什么高龄胎盘中会有这么多CD38?巨噬细胞？CD38的表达又是被谁"启动"的？研究团队深入挖掘，发现了一个精密的恶性循环机制。

1.衰老细胞发出"求救信号"，招募并激活巨噬细胞

当蜕膜基质细胞因NAD?缺乏而衰老时，会启动"衰老相关分泌表型"（SASP）——释放大量炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）。这些炎症因子就像"求救信号"，会招募更多巨噬细胞来到衰老区域，并诱导它们向促炎的M1型极化。

实验证实：用高龄小鼠蜕膜基质细胞的条件培养基处理巨噬细胞，CD38蛋白水平在24小时内升高了3.2倍！而如果用抗体中和掉SASP因子，CD38的上调就被显著抑制。

2.M1型巨噬细胞高表达CD38，进一步消耗NAD?

研究发现，CD38主要在促炎的M1型巨噬细胞中表达，而在抗炎的M2型中几乎不表达。M1极化过程中，CD38的mRNA和蛋白水平都强烈上调。

这就形成了一个前馈环路：

★ NAD?下降 → 细胞衰老 → SASP炎症因子释放 → 巨噬细胞M1极化 → CD38升高 → NAD?进一步下降 → 更多细胞衰老……

这个环路一旦启动，就会不断自我强化，导致胎盘衰老加速恶化。

3.关键"开关"：转录因子IRF5

那么，炎症信号是如何具体"打开"CD38基因的？研究团队找到了关键的转录因子——IRF5。IRF5是Toll样受体（TLR）炎症信号通路的下游效应因子。在M1巨噬细胞极化过程中，IRF5被强烈激活。通过一系列分子生物学实验，研究团队证实：

· IRF5可以直接结合到CD38基因的启动子区域（结合基序：5'-CACACATGGC-3'）；

· 这种结合在高龄产妇胎盘中显著增强；

· 用IRF5特异性抑制剂YE6144处理，可以完全阻断LPS诱导的CD38表达；

· 在妊娠小鼠中抑制IRF5，胎盘CD38下降，NAD?水平恢复！

至此，完整的机制链条被打通：炎症信号 → IRF5激活 → CD38转录上调 → NAD?耗竭 → 细胞衰老 → 更多炎症信号……

4.补充NAD?前体或抑制CD38，可以逆转胎盘衰老

找到了机制，更重要的问题是：能不能干预？能不能逆转？

答案是肯定的。研究团队测试了两种干预策略：

策略一：补充NAD?前体——烟酰胺核糖（NR）

NR是NAD?的直接前体，进入细胞后可以高效转化为NAD?。研究团队给高龄妊娠小鼠从胚胎第8.5天到17.5天，每天注射NR（400 mg/kg）。

结果令人振奋：

· 胎盘NAD?水平显著回升；

· 胎儿体重增加，宫内生长受限（IUGR）发生率从32.1%降到13.5%；

· 胎盘衰老标志物（SA-β-Gal等）显著减少；

· 雌激素、孕激素水平恢复正常；

· 胎盘血管密度恢复，营养交换功能改善。

更令人惊喜的是，即使从妊娠晚期（胚胎第13.5天）才开始补充NR，仍然有效！这意味着即使胎盘衰老已经启动，干预仍然来得及。

策略二：抑制CD38——使用CD38抑制剂78c

78c是一种强效、特异性的CD38抑制剂。同样的给药方案下，78c也取得了显著效果：

· 胎盘NAD?水平回升；

· IUGR发生率从32.1%降到16.4%；

· 胎盘衰老减轻，炎症信号减弱；

· 巨噬细胞浸润减少。

转录组分析显示，NR处理逆转了高龄胎盘中92.3%的上调基因和88.9%的下调基因；78c也分别逆转了55.4%和35.9%。两种处理后，高龄胎盘的基因表达谱都变得更接近年轻胎盘。

5.妈妈孕期的NAD?水平，关系孩子一生的代谢健康

这项研究最令人深思的部分，是关于后代长期健康的追踪。

研究团队让高龄母鼠在孕期接受NR或78c处理，幼崽出生后正常喂养到断奶，然后给它们喂12周的高蔗糖高脂肪饮食（模拟不健康的现代饮食），观察它们的代谢健康状况。

结果发现了显著的"代际效应"：

1.高龄母亲的后代更容易发胖和出现代谢问题

与年轻母鼠的后代相比，高龄母鼠的后代无论雌雄，在高脂饮食下体重增长都更快。雄性后代还出现了更严重的脂肪肝、血脂异常和胰岛素抵抗。这与人类流行病学观察一致——高龄母亲的孩子长大后肥胖和代谢疾病的风险更高。

2.孕期补充NAD?前体或抑制CD38，可改善后代长期代谢健康

而那些在孕期接受了NR或78c处理的高龄母鼠，它们的后代在高脂饮食下：

· 体重增长显著减缓；

· 胰岛素敏感性改善，葡萄糖耐量恢复；

· 雄性后代的肝脏脂肪变性减轻，肝功能指标（ALT、AST）恢复正常；

· 血脂异常得到纠正。

研究人员推测，NAD?作为SIRT1和PARP1等表观遗传调控酶的底物，其水平变化可能重编程胎盘的基因表达，进而影响胎儿的发育编程。而且这种影响存在性别差异——雄性后代似乎对母体代谢环境的变化更敏感。

6.总结

当越来越多女性选择在更成熟的年龄成为母亲，科学应该为她们保驾护航。这项来自中国科学家的研究，不仅揭示了胎盘衰老的深层机制，更让我们看到了通过靶向干预改善妊娠结局的希望。

从NAD?的发现，到CD38机制的阐明，再到后代健康的代际影响，这项研究层层递进，逻辑严密，通过整合代谢组学、单细胞测序、空间转录组学、基因敲除等多种前沿手段，为高龄妊娠并发症（IUGR、早产、子痫前期等）的防治提供了新的治疗靶点和干预策略