HLA分型-经典案例-诺禾致源

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HLA-B*35:01为何首乌诱发炎性肝损伤的易感基因

HLA-B*35:01 Allele Is a Potential Biomarker for Predicting Polygonum multiflorum–Induced Liver Injury in Humans ^[1]

期刊：Hepatology
影响因子：14.079
发表单位：解放军第五医学中心全军中医药研究所及中南大学湘雅医院临床药理研究所
发表时间：2019.05

研究背景

中医药是中华民族防病治病的智慧结晶，但是其安全性问题一直受到一些国际机构和公众的疑惑和担忧。其中，何首乌介导的炎性肝损伤事件，引起了国内外的广泛关注。本研究采用药源性肝损伤关联分析评价——“整合证据链法”，特别设计了何首乌肝损伤前瞻性队列和其他药物导致肝损伤病例作为验证样本，采用药物基因组学等手段，发现 HLA-B*35:01 等位基因是何首乌肝损伤发生的特异性生物标志物，揭示了何首乌肝损伤发生与机体遗传背景之间的关系。

三、研究结果

Pilot Study
11 例 PM-DILI cases进行HLA 基因靶向测序（平均深度100×）；
Replication Study
15 例 PM-DILI cases、33例其他药物引起的 DILI cases 和99例controls采用 PCR 方法进行 HLA 等位基因分型；
Prospective Cohort Study
81例接受 PM 药物治疗的门诊 cases，采用 PCR 方法进行 HLA 等位基因分型。

研究结果

预实验阶段对11位患者进行HLA基因靶向测序，共检测出27种HLA基因型。通过与汉族人 MHC 数据库中10,689例健康人群基因型频率进行关联分析，发现HLA-B*35:01在 PM 诱导的肝损伤中表现出最强的关联信号。之后，为了验证 HLA-B*35:01 是否为 PM-DILI 的风险等位基因，对15例 PM-DILI cases、33例其他 DILI cases，以及 99个正常人controls样本进行HLA-B 高分辨率基因分型。结果发现，在15例 PM-DILI 患者中有13例（86.7%）携带 HLA-B*35:01，而33例其他 DILI 患者中只有4例（12.1%）携带 HLA-B* 35:01，99例汉族人群中只有5例（5.1%）携带该等位基因。结果证实，与其他 DILI cases 和正常人群相比，HLA-B* 35:01 是导致 PM-DILI 的风险等位基因型。

研究结论

该研究采用何首乌诱发肝炎损伤的患者进行 HLA 分型及疾病关联分析，证实了何首乌诱导的肝损伤与机体因素特别是免疫相关遗传差异有关。研究团队发现并验证 HLA-B*35:01 基因型是 PM-DILI 的风险基因。这一发现表明，何首乌仅对极少数特定人群有肝损伤风险，对绝大多数人群是安全的，这为科学制定何首乌及其相关制剂、建立肝损伤风险综合防控对策奠定了坚实的理论基础。

参考文献

Li C, Rao T, Chen X, et al. HLA-B*35:01 Allele Is a Potential Biomarker for Predicting Polygonum multiflorum–Induced Liver Injury in Humans[J]. Hepatology, 2019.